Clark Gregg schlüpft nach dem Kinoerfolg „The Avengers“ erneut in seine Rolle als Agent Phil Coulson, der zusammen mit einer auserwählten kleinen Gruppe als Strafverfolgungs-Organisation S.H.I.E.L.D. den Kampf gegen das Böse aufnimmt. Die Serie schließt an den Kinofilm an und beginnt nach dem Angriff auf New York, der die Existenz von Superhelden und Außerirdischen unter Beweis gestellt hat. Nachdem Agent Coulson scheinbar durch Loki ermordet wurde, kehrt er zu S.H.I.E.L.D. zurück, um ein neues Team zusammenzustellen. Die Aufgabe der geheimen Einheit besteht darin, übernatürliche Bedrohungen auf der Erde zu untersuchen und die Menschen zu schützen.

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